今天为大家分享的是中国药科大学徐进宜教授团队于年11月发表于《JOURNALOFMEDICINALCHEMISTRY》上的研究论文《DiscoveryofNovelPolycyclicHeterocyclicDerivativesfromEvodiamineforthePotentialTreatmentofTriple-NegativeBreastCancer》。

Evodiamine(Evo)是一种在吴茱萸中发现的喹唑啉咔啉生物碱，具有中等的抗增殖活性。作者使用支架跳跃方法来鉴定一系列基于Evo的新型多环杂环衍生物作为拓扑异构酶I(Top1)抑制剂，用于治疗三阴性乳腺癌(TNBC)。

作者研究设计并合成了一系列多环杂环。评估了它们对癌细胞（包括TNBC细胞）的抗癌活性。收集了最有效的Top1抑制剂7f在病人来源的肿瘤异种移植(PDTX)模型上的初始体内数据。并对作为Top1抑制剂的作用机制进行了详细的研究，结果表明Top1是7f的靶点，它直接诱导不可逆的Top1-DNA共价复合物形成或通过活性氧(ROS)间接机制诱导氧化性DNA损伤。

首先作者使用支架跳跃策略经过12个步骤将喹啉核心掺入Evo，以18%的总产率从头合成新型多环化合物6这种带有喹啉部分的Evo类似物。应该注意的是，目标化合物6通过分子内环闭合，然后在乙硫醇条件下进行O-去甲基化制备,使用BBr3或AlCl3的经典O-去甲基化方法不能产生目标化合物。

作者随后又进行了oxo-Evo类似物7a-f的制备。而分子对接研究表明，在A环处引入Evo的10-羟基与Top1的Arg形成氢键。然而虽然一些Evo类似物具有出色的细胞毒活性，但可能是水溶性差的原因，它们的体内抗肿瘤效力有限。因此，作者将羟基设计为被羧基取代，以期提高细胞毒性和水溶性。

作者在一组人类癌细胞系中评估了这些化合物(7a-f)的IC50值，这些化合物在初步筛选中显示出有效的活性，包括MDA-MB-、MDA-MB-（人类乳腺癌）、HCT（人结肠癌）和A（人肺癌）细胞系的抗肿瘤谱和选择性。发现3-氯衍生物7f是活性最强的化合物，对MDA-MB-、MDA-MB-和HCT细胞系的IC50值分别为0.36、0.42和0.76μM。

作者通过DNA松弛实验、流式细胞术、单细胞凝胶电泳实验以及建立H22同种异体移植小鼠模型等技术实验对化合物7f的Top1作用机制进行探讨。实验结果发现化合物7f可以诱导细胞中Top1-DNA可裂解复合物的形成，同时可以不依赖于Top1的方式诱导ROS的产生。此外，还发现线粒体介导的凋亡途径部分有助于7f的抗肿瘤活性。更重要的是，7f可以通过抑制细胞增殖显着抑制TNBC-PDTX肿瘤在小鼠模型中的生长。

总而言之，作者使用支架跳跃方法，在先前的SAR研究的基础上，设计并从头合成了一系列来自天然Evo的新型稠合杂环衍生物。并且新衍生物的抗增殖活性评估表明，基于羟基苯并呋喃支架的目标化合物比母体化合物Evo更有效。其中最强有效化合物7f可能是一种很有前途的候选药物，值得进一步研究用于治疗难治性TNBC。

DOI:10./acs.jmedchem.1c